「TxGNN（テキストジーノーディープラーニング）にお会いしましょう：ジオメトリックディープラーニングとヒューマンセンタードAIを活用して、17,080の疾患の広範な範囲にわたる治療利用のゼロショット予測を行う新しいモデル」

Introducing TxGNN a new model using geometric deep learning and human-centered AI to perform zero-shot prediction for a wide range of treatment uses across 17,080 diseases.

世界中の数十億人の医療ニーズを満たすためには、緊急に治療法を開発する必要があります。しかし、現在、臨床的に認識された疾患のごく一部にしか承認された治療法がありません。遺伝子の機能やそれが生成する分子の変化は、疾患の一般的な原因です。正常な分子活性を回復させる可能性のある薬剤は、これらの疾患に対する潜在的な防御手段です。残念ながら、損傷した遺伝子の生物学的な活動を回復させる治療法は、まだ多くの疾患に対して困難です。さらに、ほとんどの疾患は多くの遺伝子の変化によって引き起こされ、個々の遺伝子内でも変異パターンは大きく異なることがあります。疾患に関連するプロセスや活動に関与する遺伝子のネットワークであるインタラクトームは、これらの遺伝的な出来事を説明するための優れたツールです。疾患の中断された遺伝子アーキテクチャを解読し、それに対応する薬剤を作成するために、機械学習はハイスループットの分子インタラクトームと電子医療記録データを分析するために使用されています。

新しい薬剤開発は困難であり、特に治療選択肢の少ない疾患に対しては、効率の低い薬剤をより安全で効果的なものに置き換えることができます。FDAはわずか500の人間の疾患に対して治療法を承認しています。分析に含まれる17,080の臨床的に認識された疾患のうち、1,363には特定の薬剤が処方されており、そのうち435は1つの処方箋、182は2つの処方箋、128は3つの処方箋しかありませんでした。新しい薬剤の発見は、治療法のある疾患にとっても治療的に重要であり、より少ない副作用を持つより多くの治療選択肢を提供し、特定の患者集団で効果のない薬剤を置き換えることができます。

疾患の分子原因と潜在的な治療法についてより多くの知識が必要な疾患に興味を持つ研究者によって導入された治療法予測のための幾何学的な深層学習技術であるTXGNNが紹介されています。TXGNNは、現在治療中の疾患に層状に配置された疾患によるネットワークでティーチングされます。この知識グラフは、17,080の一般的および珍しい疾患に関する数十年にわたる生物学的研究を統合し、まさにTXGNNの治療中心のグラフの幾何学を反映するように最適化されています。グラフニューラルネットワークモデルは、治療候補と疾患を潜在的な表現空間に統合します。TXGNNは、潜在的な表現空間で作用するメトリック学習モジュールを使用し、監督付き深層学習の制約を回避して訓練中に見られる疾患から無視された疾患への治療法の予測を行います。

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TxGNNは、17,080の臨床的に認識された疾患と7,957の治療候補を含む知識グラフで事前訓練されたグラフニューラルネットワークです。統一された形式でさまざまな治療タスクを実行することができます。TxGNNは、訓練後に正解ラベルの微調整や追加パラメータの必要がないため、未訓練の疾患に対してゼロショット推論が可能です。最先端の手法と比較して、TxGNNは効果的に競争を上回り、指示タスクでは最大で49.2％、禁忌タスクでは35.1％の精度向上があります。

実験デザインと方法論 – 網羅的なパフォーマンス評価のためのデータセットの分割

• 疾患領域の分割:

多くの疾患は治療の可能性がありますが、効果的な治療法は存在せず、生物学的な理解もほとんどありません。研究チームによって開発されたデータの分割を使用して、TXGNNがこのような状況で薬剤-疾患の関連性を予測する潜在能力をテストします。

まず、グループの疾患と関連する薬剤-疾患のエッジをテストセットにコピーします。これにより、トレーニング中にTXGNNが選択された疾患カテゴリの現在の指示や禁忌を表すエッジの存在に無知になります。これにより、生物学的なメカニズムが不明な障害の治療の困難さが模倣されます。

• システマティックデータセットの分割:

治療不能な疾患の予測は、実装されている機械学習モデルに非常に適しているはずです。現在治療法が存在する疾患に対しては、将来の治療法を予測することははるかに簡単です。研究者は、この分割を使用して、モデルが以前に発見されていない疾患を予測する能力を厳密に調査しました。研究者はまず、すべての疾患をランダムに分割しました。トレーニング中に治療法が認識されない場合、およびテストセットが一意の疾患を含む場合、研究者はテストセットに関連するすべての薬剤-疾患関係をテストセットに移します。各イテレーションで100以上の一意の疾患がテストセットに含まれます。

• 疾患中心のデータセットの分割:

研究者は、薬剤候補が臨床でどのように使用されるかをモデル化するために疾患中心の評価を使用します。まず、研究者はKG内のすべての薬剤をテストセットのすべての疾患と関連付けますが、トレーニングセットの薬剤-疾患関連を除外します。その後、研究者は可能なすべての組み合わせを互いに相互作用する可能性に基づいて評価します。研究者はその後、上位Kの薬剤を回収することによってリコールを計算します（つまり、テストセット内の薬剤と疾患のうち、全体のKに含まれる数）。最後のステップは、ランダムなスクリーニングベースラインの確立です。この場合、薬物セット内の上位Kの薬剤がランダムにサンプリングされ、リコールが計算されます。

成果

• TXGNNにおける幾何学的な生物学的事前情報を用いた治療応用の予測。TXGNNは、タンパク質相互作用ネットワーク内の疾患に影響を及ぼすネットワークを標的とする薬物が最も成功する可能性が高いという仮説に基づいています。TXGNNは、TXGNNの知識グラフの幾何学を捉えるために最適化されており、治療候補と障害（疾患の概念）を潜在表現空間にマッピングする知識に基づくGNNです。

• ゼロショット治療応用予測のための参照TXGNNの使用。研究者は、TXGNNの指示および禁忌の予測能力をテストします。TXGNNは、現在利用可能な治療法が存在しないStargardt病16や高オキサル酸尿症などの疾患を治療するために設計されているため、その性能は「ゼロショットパフォーマンス」という指標を用いて測定されます。ゼロショットパフォーマンスでは、モデルのトレーニング中に見られなかったテストセット（ホールドアウトセット）と呼ばれる別のデータセットの疾患に対する治療利用を予測するようにモデルに求められます。

• 5つの疾患タイプの治療利用を予測する際の100%の正確性。類似した生物学的基盤を持つ障害には似た治療法が使用される可能性があります。

• 治療を定期的に拒否する患者の治療利用を予測できない場合があります。

• 1,363の指示があり、1,195の禁忌がある疾患に対して100%の正確性。

• 推奨される治療法と禁忌とされる治療法について慎重な考慮を行います。

• TXGNNの予後を現在の治療法と比較します。研究者は、TXGNNのデータセットとモデルの開発が完了した後に承認された10の新たに発売された薬剤を考慮して、TXGNNが確証バイアスによって操作されていないことを示すために、TXGNNが研究者に予測を提供するようにしました。TXGNNのデータセットでは、薬物-疾患ノードは直接接続されていません。

特徴

• 薬物が存在しない疾患に関して、および私たちの分子の知識が乏しい場合、TXGNNは治療利用の「ゼロショット」予測能力を持っています。

• 特定の状態に対して薬物が存在しないという実用上の制限があるにもかかわらず、トレーニング中に観察されない新しい疾患領域に対して推測を行う必要がある場合でも、TXGNNはさまざまな疾患にわたる治療利用の予測を大幅に向上させることができます。

• さらに、TXGNNの予測された治療法は、実際の電子健康記録のデータと高い相関性を示し、数年間にわたって追跡された患者集団を利用して特定の薬剤の処方があるいはない疾患コホートを特定することで、同時に多くの治療法の仮説をテストするために使用することができます。

• TXGNNの予測は医師グループに提示され、聴衆は疾患の治療にTXGNNが使用する自己説明モデルについてより詳しく学ぶことができます。ユーザビリティ研究の結果からは、インタラクティブなTXGNNエクスプローラを使用する研究者が機械学習モデルを再現し、モデルの故障点をより簡単に特定およびデバッグすることができることを示しており、臨床家中心の設計の重要性が強調されています。

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